AEEA-AEEA PH

pH-sõltuva vabanemise põhimõte: kasvaja mikrokeskkonna (pH 6,5-7,0) ja lüsosoomide (pH 4,5-5,0) pH väärtused on oluliselt madalamad kui normaalsetes kudedes (pH 7,4). Kasutades teatud keemiliste sidemete ebastabiilsust happelistes tingimustes (nagu hüdrasoonsidemed, atsetaalsidemed ja vinüüleetri sidemed), on võimalik saavutada kohaspetsiifiline vabanemine. Molekulis olev karboksülaatrühm võib toimida osana "pH-tundlikust lülitist": näiteks ühendades karboksüülrühma amino-sisaldava molekuliga pH-tundliku sideme (nagu cis-akonitoüülrühm) kaudu, see side hüdrolüüsib happelistes tingimustes, vabastades ravimi. Teise võimalusena võib karboksüülrühm moodustada metalliioonidega koordinatsioonikompleksi, mis dissotsieerub happelistes tingimustes.
Konkreetsed disainistrateegiad: ① Hüdrasoon-karboksüülkoostöösüsteem: pärast molekuli karboksüülrühma aktiveerimist reageerib see ketoonrühmi sisaldavate ravimitega (nt doksorubitsiin), moodustades hüdrasoonsideme. Hüdrasoonsideme hüdrolüüsi poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund pH väärtusel 5,0 ja pH 7,4 juures on see stabiilne. Linkeris olev eeterside suurendab hüdrofiilsust, võimaldades hüdrasoonsidemel täielikult kokku puutuda happelise keskkonnaga. ② Metalli kelaatimise-atsidolüüsi strateegia: kasutades karboksüülrühmade koordineerimisvõimet Fe³⁺ või Zn²⁺-ga, konstrueeritakse metalli-polüfenoolide koordinatsioonivõrk. Happelistes tingimustes koordinatsiooniside katkeb, vabastades kapseldatud ravimi. ③ pH-reagatiivne enese{12}}eliminatsioon: molekuli aminorühm on seotud PABC-ravimiga, kuid PABC karbamaatside on happelistes tingimustes stabiilne. Seetõttu nõuab see strateegia täiendavate pH{15}tundlike rühmade (nagu dimetüülmaleiinanhüdriid) sisseviimist. In vitro vabanemiskatsed näitavad, et vabanemiskiirus võib 24 tunni jooksul ulatuda 85%-ni pH väärtusel 5,0, samas kui pH väärtusel 7,4 on see alla 10%. See pH-sõltuv vabanemine sobib eriti hästi lüsosoomi-sihitud ADC-de ja tuumori interstitsiaalse ravimi kohaletoimetamiseks, suurendades veelgi kasvaja selektiivsust.