AEEA-AEEA vees-lahustuvuse parandamise mehhanism

ADC-de sihtmärgiväline toksilisus on üks peamisi tegureid, mis piirab nende raviakent. Toksilisuse allikate hulka kuuluvad: hüdrofoobsete linkerite -ravimite mittespetsiifiline seondumine plasmavalkudega, neeldumine maksa sinusoidaalsete endoteelirakkude poolt ja kliirens retikuloendoteliaalsüsteemi poolt pärast agregaatide moodustumist. AEEA-AEEA parandab märkimisväärselt vees lahustuvust, vähendades seeläbi sihtmärgi toksilisust mitmel tasandil.
Vees-lahustuva modifikatsiooni mehhanism: AEEA-AEEA karkass sisaldab nelja eetri hapnikuaatomit ja kahte amiidsidet. Eetri hapnikuaatomid toimivad tugevate vesiniksideme aktseptoridena, kusjuures iga hapnik on võimeline siduma 1-2 veemolekuli; vesiniksidemete võrgustikus osalevad ka amiidsidemete NH- ja C=O-rühmad. Dünaamilise hüdratatsiooniarvu mõõtmised näitavad, et üks AEEA-AEEA molekul võib vesilahuses siduda ligikaudu 6-8 veemolekuli, moodustades stabiilse hüdratatsioonikihi. See kõrge hüdratatsioon vähendab linker-ravimi kasuliku koormuse logP väärtust 1,5-2,0 ühiku võrra (nt MMAE-monAEEA logP on ~3,5, samas kui MMAE-AEEA-AEEA logP langeb 1,8-ni). Samal ajal takistab hüdratatsioonikihi tekitatud ruumiline tõrjumine tõhusalt hüdrofoobset seondumist seerumi albumiini ja lipoproteiinidega.
Väljas-sihtmärgiks olevate toksilisuse vähendamise mõjud: ① Vähendatud omastamine maksas: hüdrofiilseid ADC-sid tunnevad sinusoidaalsete endoteelirakkude kliirensiretseptorid vähem ära, mis viib maksa jaotumise vähenemiseni 50-70% ja hepatotoksilisuse (nt transaminaaside aktiivsuse suurenemise) olulise vähenemiseni. ② Leevendatud trombotsütopeenia: hüdrofoobsed ADC-d interakteeruvad sageli trombotsüütide membraanidega, põhjustades immuun{7}}vahendatud trombotsüütide hävitamist. AEEA{10}}AEEA modifikatsioon vähendab trombotsüütide seondumist 80%. ③ Leevenenud perifeerne neuropaatia: hüdrofiilsetel koormustel on raskusi vere-närvibarjääri ületamisega, mis vähendab ravimite kogunemist seljajuure ganglionidesse. Loomkatsetes saavutasid AEEA{17}}AEEA linkeritega ADC-d maksimaalse talutava annuse (MTD) suurenemise 10 mg/kg-lt 25 mg/kg-le, suurendades terapeutilist akent 2,5 korda. Praegu on selle strateegia kasutusele võtnud mitmed kliinilise etapi ADC-d (nt DS-8201 derivaadid, SGN-35 täiustatud variandid).