Ravimi peptiid

Ravimpeptiidid on ühendite klass, mis koosneb peptiidsidemetega seotud aminohapetest, mis koosnevad tavaliselt 2 kuni 50 aminohappest ja on välja töötatud kasutamiseks terapeutiliste ravimitena. Need jäävad traditsiooniliste väikese molekuliga keemiliste ravimite vahele (molekulmass<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10000 Da) ja on oluline ravimite kategooria.
 

Põhifunktsioonid ja eelised:
1. Kõrge spetsiifilisus ja tõhusus: Peptiidravimid võivad selektiivselt seonduda sihtmärkidega (nagu retseptorid ja ensüümid), nagu looduslikud ligandid (nagu hormoonid ja tsütokiinid), seega on neil tavaliselt tugev terapeutiline toime ja suhteliselt väikesed kõrvalmõjud.
2. Hea ohutus: Peptiidid metaboliseeritakse lõpuks organismis aminohapeteks, tavaliselt ilma akumuleerunud toksilisuseta ja metaboliidid on kahjutud.
3. Erinevad kujundused. Aminohappejärjestusi korraldades ja kombineerides saab spetsiifiliste ruumiliste struktuuride ja funktsioonidega peptiide kujundada nii, et need sihiksid "mitteravimilisi" sihtmärke, millele traditsioonilistel väikestel molekulidel on raske toime tulla.
 

Peamised väljakutsed:
1. Raskused suukaudsel manustamisel: see laguneb kergesti seedetrakti ensüümide toimel ja seda on raske läbi sooleseina imenduda.
2. Halb plasmastabiilsus: veres sisalduvate proteaaside toimel kergesti hüdrolüüsitav, mille tulemuseks on lühike poolväärtusaeg.
3. Madal membraani läbilaskvus: rakumembraanist on tavaliselt raske tungida, seega toimib see peamiselt rakupinnal olevatele sihtmärkidele (nagu GPCR-id, ioonkanalid).
Nendest väljakutsetest ülesaamiseks kasutatakse ravimite väljatöötamisel sageli selliseid strateegiaid nagu keemilised modifikatsioonid (nagu PEGüleerimine, rasvhappeahela modifitseerimine, tsüklistamine, D-aminohapete sisseviimine), uudsed ravimite kohaletoimetamise süsteemid (nagu süstid, inhalaatorid, transdermaalsed plaastrid) ja peptiididega seotud ravimite väljatöötamine.
 

Ravimipeptiidide peamised kategooriad ja näited
Mõned raskekaalulised või tüüpilised ravimipeptiidid, mis on klassifitseeritud ravivaldkonna järgi:
1. Ainevahetushaiguste valdkond
Üks edukamaid peptiidravimite valdkondi.
· Glükagoonitaoline peptiid-1 retseptori agonist:
· Liraglutiid,semaglutiid, dulaglutiid: need on GLP-1 analoogid, mis aktiveerivad GLP-1 retseptoreid, et soodustada insuliini sekretsiooni, pärssida glükagooni sekretsiooni, aeglustada mao tühjenemist ja vähendada söögiisu glükoosikontsentratsioonist sõltuval viisil. Seda kasutatakse II tüüpi diabeedi ja rasvumise raviks. Simeglutiid (kaubanimi Wegovy/Ozempic) on praegu üks hinnatumaid ravimeid.

Semaglutiid on pika-toimega, selektiivne, konkureeriv GLP-1R agonist, mis suudab tungida läbi vere-aju barjääri. Semaglutiid aktiveerib GLP-1R, et soodustada insuliini sekretsiooni, pärssida mao tühjenemist ja söögiisu, tugevdades samal ajal autofagiat, inhibeerides oksüdatiivset stressi ja apoptoosi. Semaglutiid reguleerib ka mitokondriaalset funktsiooni ja lipiidide metabolismi (näiteks vähendab de novo rasva tootmist maksas). Semaglutiidil on sellised tegevused nagu veresuhkru alandamine, kaalulangus, neuroprotektsioon (nt Parkinsoni tõve mudelite motoorse funktsiooni parandamine, alfa-sünukleiini agregatsiooni vähendamine) ja maksa steatoosi parandamine. Semaglutiidi saab kasutada neurodegeneratiivsete haiguste ja maksahaiguste uurimisel, nt

tüüpi diabeet, rasvumine, Parkinsoni tõbi, ainevahetusega seotud rasvmaksahaigus (MASLD) ja vähk.

In vitro uuringud
1. Anti A 25-35 vigastuskatse: Semaglutiid (1-100 nM; 24 h) suurendas oluliselt SH-SY5Y rakkude ellujäämise määra, suurendas autofagiaga seotud valkude, nagu LC3II, Atg7, Beclin-1 ja P62, ekspressiooni, inhibeeris Baxi ja inhibeeris Bcl-i autofagia kaitset, suurendas apoptoosi ja 24 tundi. närvirakud.
2. Suu lamerakk-kartsinoomi (OSCC) rakukatse: Semaglutiid (5-40 μM; 48 h) pärsib annusest sõltuvalt Cal27 ja HSC4 rakkude proliferatsiooni, migratsiooni ja invasiooni, reguleerib üles E-kadheriini ja allareguleerib Vimentiini (MAPK-ga aktiveeritud P38 rada ekspressiooni) ja indutseerib raku apoptoosi.
 

In vivo uuringud
Loomkatsete läbiviimisel võib valida subkutaanse või intraperitoneaalse süstimise.
Suu lamerakk-kartsinoomi (OSCC) siirdatud kasvaja mudel
Semaglutiid (3 μmol/kg; subkutaanne süst; 3 korda nädalas; 3 nädalat) pärssis märkimisväärselt tuumori mahu kasvu karvutu hiire suukaudse lamerakulise kartsinoomi (OSCC) ksenotransplantaadi mudelis, vähendas proliferatsioonimarkereid Ki67 ja PCNA, suurendas apoptootilist proapoptootilist valku Bax ja vähendas apoptoosivastast valku, apoptootilist ja Baktiveerivat valku. P38 MAPK rada.
Kroonilise MPTP indutseeritud Parkinsoni tõve mudel
Semaglutiid (25 nmol/kg; intraperitoneaalne süst; üks kord iga 2 päeva järel; 30 päeva) parandas kroonilise MPTP-ga indutseeritud Parkinsoni tõve mudelit ja selle motoorset düsfunktsiooni hiirtel, suurendas türosiini (TH) positiivsete neuronite arvu substantia nigras, vähendas alfa-sünukleiinide agregatsiooni ja gliiarakkude agregatsiooni taset, vähendas gliiarakkude aktivatsiooni. 4-HNE.
Metaboolse düsfunktsiooniga seotud rasvmaksahaiguse (MASLD) mudel
Semaglutiid (25 μg/kg/nädalas+100 μg/kg/nädalas; Subkutaanne süst; Kord nädalas; Metaboolse düsfunktsiooniga seotud rasvmaksahaiguse (MASLD) mudelis hiirtel 11. nädalal vähenes kaal, vere glükoosisisaldus ja seerumi maksaensüümide (ALT, AST, AP) sisaldus, vähenes triglütsiidide sisaldus, hepaatiline depositsioon. hepatotsüütide balloonimine paranes ning de novo adipogeensed markerid Acaca ja Scd1 olid alla reguleeritud.
· Insuliin ja selle analoogid:
·Aspartinsuliin, insuliinidetek ja insuliin tegu: muutke looduslikku insuliini geenitehnoloogia abil, muutke selle toime algusaega ja kestust ning tagavad diabeedihaigetele paindlikuma ja stabiilsema veresuhkru kontrolli.

2. Kasvajaravi valdkonnas
· Peptiidi retseptori radionukliidravi:
·Luteetium-177 DOTATATE: kasutatakse seedetrakti ja pankrease neuroendokriinsete kasvajate raviks, mis on positiivsed somatostatiini retseptorite suhtes. Peptiidid (DOTATATE) toimivad "navigatsioonisüsteemina", mis on suunatud kasvajarakkudele, kandes radioaktiivseid isotoope (luteetsium 177) rakkude hävitamiseks "lõhkepeadena".
· Tsütotoksilised konjugeeritud peptiidid:
·Miqin peptiid: liposoomidesse kapseldatud rakuseina peptiid, mida kasutatakse mittemetastaatilise osteosarkoomi raviks, mis võib aktiveerida makrofaage, et rünnata kasvajat.
· Sihtotstarbelised terapeutilised peptiidid:
·Kaffizomib: proteasoomi inhibiitor (modifitseeritud tetrapeptidüülketoon), mida kasutatakse hulgimüeloomi raviks.
3. Südame-veresoonkonna haiguste valdkond
·Aju natriureetilise peptiidi analoog: nasiliid: inimese rekombinantne B--tüüpi natriureetiline peptiid, mida kasutatakse ägeda dekompenseeritud südamepuudulikkuse intravenoosseks raviks, võib laiendada veresooni, soodustada urineerimist ja vähendada südame koormust.
·Antikoagulantne peptiid: bivalirudiin: otsene trombiini inhibiitor (20 aminohapet), mida kasutatakse perkutaanse koronaarse sekkumise ravis antikoagulatsiooniks.
4. Antibakteriaalne väli
· Antimikroobsed peptiidid või peptiidantibiootikumid:
·Daptomütsiin: tsükliline peptiidantibiootikum, mis tapab grampositiivseid baktereid, sealhulgas metitsilliini{0}}resistentset Staphylococcus aureust, häirides bakterirakkude membraanipotentsiaali.
· Polümüksiin B/E: peptiidantibiootikum, mis on üks viimaseid kaitseliini ravimeid mitme ravimiresistentsete gramnegatiivsete bakterite (nt Acinetobacter baumannii ja Pseudomonas aeruginosa){0}} põhjustatud infektsioonide raviks.
5. Endokriin- ja reproduktiivväljad
· Gonadotropiini vabastava hormooni analoogid:
· Leuproreliin ja gosereliin: GnRH agonistid. Pikaajaline kasutamine võib pärssida hüpofüüsi gonadotropiini sekretsiooni, mida kasutatakse eesnäärmevähi, rinnavähi, endometrioosi ja keskse enneaegse puberteedi raviks.
·Somatostatiini analoogid:
·Oktreotiid ja lantreotiid: kasutatakse akromegaalia sümptomite kontrolli all hoidmiseks ja seedetrakti, pankrease, neuroendokriinsete kasvajatega (nt kartsinoidsündroom) seotud sündroomide raviks.
6. Luustikuhaiguste vallas
·Paratüreoidhormooni analoogid:
·Teriparatiid ja Abalotiid: on PTH või sellega seotud peptiidide fragmendid, mis võivad soodustada luude moodustumist ja mida kasutatakse raske osteoporoosi raviks.
7. Diagnostilised reaktiivid
· Radioaktiivsed märgistatud peptiidid:
·Gallium-68 DOTATATE/DOTATOC: kasutatakse positronemissioontomograafia kuvamiseks ja somatostatiini retseptoreid ekspresseerivate neuroendokriinsete kasvajate lokaliseerimise diagnoosimiseks.

Ravimipeptiidid on tänu nende suurele selektiivsusele, tõhususele ja heale ohutusele muutunud tänapäevase ravimiarenduse asendamatuks osaks. Tänu selliste tehnoloogiate kiirele arengule nagu suukaudsed peptiidid, peptiidiga seotud ravimid, bifunktsionaalsed/multifunktsionaalsed peptiidid ning arvutitel ja tehisintellektil põhinev peptiidide disain on ravimipeptiidide kasutusvõimalused veelgi laiemad. Need on kasvamas väikese molekuliga ja biomakromolekulaarsete ravimite vahelisest "keskteest" peavoolu ravimikategooriaks, mis suudab täpselt sihtida ravile mittetoimivaid haigusi ja millel on ainulaadsed terapeutilised eelised.